Действие второй части саги о Человеке-пауке разворачивается спустя год после событий первой картины. Питер Паркер уже полностью освоился в роли защитника Нью-Йорка, регулярно выходит на улицы под маской, чтобы останавливать преступников и мелких злодеев, а в свободное время пытается строить обычную жизнь и сохранять отношения с возлюбленной Гвен Стейси.
Действие фильма разворачивается в 1954 году на острове Эшклифф, где расположена клиника для осужденных с психическими отклонениями, куда прибывают федеральные маршалы Тедди Дэниэлс и Чак Аул для расследования исчезновения пациентки Рэйчел Соландо, вышедшей из своей камеры и бесследно пропавшей в закрытом крыле учреждения.
Пиппа Ли выглядит как самая счастливая женщина на свете: она заботливая мать, преданная жена известного издателя Херба Ли, а ее образцы ведения хозяйства вызывают восхищение у всех знакомых. Мужчина на тридцать лет старше нее, и пара решает начать новую жизнь в маленьком тихом городке в Коннектикуте, далеко от шума Нью-Йорка.